في اللوح الأول، تُقدم الملحمة جلجامش بوصفه حاكما مكتمل القوة والمعرفة والوسامة، وتستعرض أعماله العظيمة، من بناء سور أوروك ومعبد عشتار إلى حفر الآبار، لكنه في الوقت نفسه يظهر طاغية مستبدا، يفرض سلطته بالقوة ويرهب شعبه، ويعتدي على الشباب والنساء.

ويضيق أهل أوروك به ذرعا، فيشكون أمره إلى الآلهة، فتستجيب لتضرعاتهم، وتخلق الإلهة آرورو الرجل البري والمحارب إنكيدو، ليكون ندا لجلجامش في القوة، فينشغل بمنافسته وتنعم أوروك بالسلام.

وتروي أحداث اللوح الثاني كيف بلغ جلجامش خبر تجوال إنكيدو في أطراف مملكته، فيرسل إليه إحدى خادمات المعبد، فتنجح في إغوائه، ثم تعلمه كيف ينتقل من حياة البراري إلى حياة التحضر. كما تحدثه عن أوروك وجلجامش، فيتوق إلى لقائه عله يحظى بصديق.

لكن إنكيدو كان عليه أولا أن يتحدى جلجامش ليظهر قوته ونديته، فانطلق قاصدا أوروك لمواجهته. وبعد معركة عنيفة انتهت بهزيمة إنكيدو، تحول الخصمان إلى صديقين حميمين، وانشغلا بالاستعداد لمغامرتهما المقبلة نحو غابة الأرز، فيما بدا جلجامش أكثر اعتدالا وخفف من وطأته على رعاياه.

وتسرد الملحمة في الألواح الثلاثة اللاحقة لحظات الوداع، ثم تفاصيل الرحلة المحفوفة بالأهوال التي خاضها الصديقان، وصولا إلى غابة الأرز المقدسة، حيث يواجهان حارسها خمبابا، العملاق الذي يرعب البشر، وينجحان في قتله.

وتنتقل الأحداث في اللوح السادس إلى الإلهة عشتار ومحاولاتها إغواء جلجامش، الذي يرفض الزواج منها مستحضرا النهاية المأساوية التي لقيها عشاقها وأزواجها. فتثور عشتار وترسل ثور السماء للقضاء على غلغامش وتدمير مدينته، غير أن جلجامش يتمكن من قتله بمساعدة صديقه إنكيدو.

وفي اللوحين السابع والثامن، تقرر الآلهة موت أحد الصديقين عقوبة على قتلهما خمبابا وثور السماء، فيقع اختيارها على إنكيدو، الذي يموت مريضا بين ذراعي جلجامش. ويقع موته شديدا على صديقه، فيغرق في حزن عميق، ويرفض تسليم جثته أياما. وتجعله هذه التجربة يواجه حتمية فنائه، فيبدأ يتساءل عن معنى الحياة وقيمة الإنجازات البشرية في مواجهة الموت المحتوم.

وتصف الألواح اللاحقة رحلة جلجامش الشاقة بحثا عن أوتنابشتيم، الرجل الذي منحته الآلهة الخلود. ويجتاز خلال رحلته الجبال وفوهة الشمس ومياه الموت حتى يبلغ أوتنابشتيم، الذي يخبره أنه لا يملك سر الخلود.

وفي اللوح الحادي عشر، يقص أوتنابشتيم على جلجامش قصة الطوفان العظيم وكيف انتهت بمنحه الخلود. ولكي لا يعود خالي الوفاض، يدله على نبتة سحرية تعيد إلى الشيوخ شبابهم، فيستخرجها غلغامش من أعماق المياه، لكن سرعان ما يفقدها عندما تلتهمها أفعى أثناء استحمامه.

يشتد حزن جلجامش على الفرصة التي ضاعت، وعلى إخفاقه في تحقيق مراده، فينطلق عائدا إلى بلاده. وينتهي النص بوصوله إلى أوروك، حيث يقف متأملا مدينته، وهو يصف سورها وبساتينها ومعبدها، وكأن رحلته الطويلة، وإن لم تمنحه الخلود، قادته إلى إدراك قيمة أعماله وإنجازاته.